Estudio Alfa, una prometedora investigación sobre el alzhéimer

El objetivo de este estudio, que la Fundación Pasqual Maragall, con el apoyo de la Obra Social La Caixa, inició hace poco más de un año en las instalaciones del Hospital del Mar de Barcelona, es conocer mejor los factores ambientales, genéticos y de hábitos de vida que tienen lugar antes del inicio de la enfermedad de Alzheimer, para poder diseñar intervenciones con el objetivo de prevenir o retardar su aparición.

Para ello, se cuenta con la participación de más de 2.000 voluntarios de 45 a 65 años y unos 300 de 65 a 75 sin alteraciones significativas de memoria, la mayoría de los cuales  son  hijos o hijas de personas que han sido diagnosticadas de esta enfermedad. La Obra Social de la Caixa ha destinado al estudio Alfa   3,7 millones de euros.

Según  Nina Gramunt, neuropsicóloga e investigadora principal de la primera fase denominada Estudio transversal para la caracterización cognitiva de una población como diana para la detección precoz del alzhéimer, la investigación pretende estudiar la influencia de las diferentes características clínicas, sociodemograficas y genéricas de cada uno de los participantes en los resultados de una serie de pruebas de memoria y otras funciones cognitivas como atención, razonamiento, visión espacial,  etc. con una periodicidad de unos tres años. 

Ademas, a los voluntarios se les realiza  una pequeña extracción sanguínea para conocer el material genético necesario para el estudio de factores genéticos, como es el ApoE, relacionados con mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. En algunos casos se solicita la realización voluntaria de una resonancia magnética o una punción lumbar para comprobar los posibles cambios estructurales en el cerebro o la presencia de beta-amiloide cerebral a partir de una muestra de liquido cefaloraquídeo. Estos cambios, frecuentemente, se producen en los pacientes mucho antes de la aparición de las diversas manifestaciones clínicas típicas del alzhéimer. Por ello, este estudio  tiene como principal objetivo conocer con exactitud qué sucede previamente a la manifestación de los síntomas  para poder intervenir antes de que la enfermedad se convierta en inabordable. 

Esperanzador avance de una vacuna contra el alzhéimer

Walter Schmidt y  Frank Mattuer , doctores cofundadores de Affiris 

La  empresa de biotecnología austríaca Affiris anunció anteayer resultados positivos de un ensayo de fase II en su vacuna terapéutica contra el alzhéimer, AD02. En total, 332 pacientes fueron tratados en un ensayo clínico multicéntrico internacional en cinco grupos de estudio diferentes, y más del 85% completaron el estudio.

El ADO4 es un compuesto patentado que según asegura  el comunicado de prensa de Affiris puede ser el primer medicamento que demuestra su efectividad en biomarcadores. Tras el tratamiento con ADO4, se obtuvó una modificación de la enfermedad durante al menos 18 meses en el 47% de los pacientes tratados, siendo este efecto beneficioso más eficaz con pacientes en la fase temprana de la enfermedad. Una correlación estadísticamente significativa quedó demostrada tanto en el resultado funcional/cognitivo como en el volumen del hipocampo. En este enlace se puede ver la grabación de la rueda de prensa en la que el Dr. Walter Schmidt, cofundador de Affiris, informa detalladamente de los resultados de la investigación. 

Ahora solo cabe esperar que estos resultados tan positivos puedan ser confirmados  por otros estudios con mayor número de personas que puedan dar una mejor idea de las verdaderas posiblidades de esta vacuna potencial. 

Relacion entre niveles de beta-amiloide y horas de sueño

Una nueva investigación sobre la relación entre en horas de sueño y alzhéimer ha sido llevada a cabo en la Universidad Radboud  de los Países Bajos. El estudio  que ha sido publicado en el último número de la revista JAMA Neurology  asegura que cuando la falta de sueño es frecuente puede llegar a ser un factor de riesgo para desarrollar la enfermedad.

Como es sabido, en el alzhéimer se acumulan placas de la proteína beta-amiloide. Ya, en 2009, una investigación  demostraba  en ratones que el sueño juega un papel importante a la hora de eliminar  esta proteína. Ahora, este último estudio científico  liderado por Jurgen Claassen, considera que el sueño normal y saludable en humanos ayuda a reducir la cantidad de beta.amilioide, pero cuando se perturba se altera esta disminución. 

El equipo investigador  reclutó a 26 hombres de mediana edad sin problemas de sueño, a los cuales se midió los niveles del beta-amiloide antes y después de acostarse. La mitad fueron asignados al azar para poder dormir tranquilamente, mientras que al otro grupo se le mantuvo  despierto toda la noche. Los individuos que durmieron bien redujeron un 6% de media sus niveles de beta-amiloide en el liquido cefalorraquideo durante la noche a diferencia de los que se mantuvieron despiertos en los cuales no se detecto ningún cambio.

Además, la calidad del sueño también mostró una relación con la disminución de la proteína, lo que sugiere que el sueño podría tener el efecto limpiador que se había observado en animales. "Creemos que la beta-amiloide se elimina del cerebro o se reduce su presencia durante el sueño", considera  Claassen. Y cuanto más continua es la  falta de sueño, más acumulación de la proteína se produce.

Claassen reconoce que los resultados de su estudio no prueban que dormir lo suficiente sirva para prevenir el alzhéimer o que la acumulación del beta-amiloide que se produce acabe derivando en la aparición de la enfermedad, pero sí  muestra como el sueño puede ser uno más de los muchos factores que la originan, como la hipertensión, la obesidad o la genética.

Posible herramienta para combatir el alzhéimer activando neuronas con luz

Dr. Álvaro Inglés Prieto 

El bioquímico español Álvaro Inglés Prieto recogió el pasado 19 de mayo en Israel una de las becas de la Fundación Dan David, dotada con 15.000 dólares, que se conceden a proyectos innovadores de alto riesgo. El investigador, que trabaja en el Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria ideando nuevas armas contra el alzhéimer y el párkinson, ha diseñado unas proteínas artificiales denominadas quimeras con el objetivo de  inyectarlas en el cerebro, iluminarlas con luz y así activar la regeneración de las neuronas que espera experimentar en ratones.

El premio Dan David está dotado con un millón de dólares y cada año cambia su objetivo de estudio. 2014 es el de la lucha contra la pérdida de memoria. La Fundación ofrece veinte becas de 15.000 dólares para gente que tenga un proyecto muy innovador de alto riesgo y con grandes expectativas de ganancias.

Según declaraciones del bioquímico a la periodista Veronica Fuentes de la Agencia SINC, estas nuevas proteínas biosintéticas, que no existen en la naturaleza, están constituidas por un receptor fusionado con una proteína sensible a la luz, para poder activar el receptor iluminando las células. Estos receptores son muy importantes porque se unen con los factores de crecimiento, que, como su propio nombre indica, provocan la supervivencia o el crecimiento de las células. También pueden regenerar células que estén muriendo o que tengan algún defecto. Si se suministra este factor de crecimiento, pueden volver a hacer su función normalmente.

Considera el investigador que estos factores no se pueden administrar directamente porque producen efectos secundarios indeseados, por ello, en vez de inyectar el factor de crecimiento, se podría activar su receptor con luz. De esta manera se tendría  un sistema muy seguro, porque aunque se envié  la proteína a todo el organismo, solo se activaría  donde se ilumine con luz. Así, se activaría  la misma ruta de señalización que la proteína nativa, pero únicamente en las regiones del cerebro que se desea. 

Por ello-asegura Inglés-se tiene pensado aplicarla en un futuro  a enfermedades como el párkinson o el alzhéimer porque en ellas se degeneran neuronas en zonas muy especificas del cerebro, de modo que si  se consigue  activar una ruta de señalización celular que promueva el crecimiento y la proliferación, en teoría se podría combatir la pérdida de memoria y también promover el aprendizaje espacial. El primer paso es realizar pruebas en cultivos neuronales y luego inyectar esta proteína en ratones, pero todavia es pronto para saber cunado podría ser aplicada en primates, paso previo a su utilizacion en humanos. De momento el equipo investigador al que pertenece Ingles ha desarrollado la herramienta y va a publicar proximamente su trabajo.

Una molécula experimental revierte el alzhéimer en ratones

Investigadores de la Universidad estadounidense de Saint Louis liderados  por la doctora en geriatría Susan Farr han creado una molécula que restaura la memoria y  la capacidad de aprendizaje de los ratones con alzhéimer.El estudio publicado en la revista Journal of Alzheimer's Disease describe el compuesto de esta molécula, llamado oligonucleótido antisentido (OL-1), que revierte los síntomas del alzhéimer en modelos de ratón modificados genéticamente para padecer la enfermedad. Este antisentido específico disminuyó significativamente la sobreexpresión de la proteína beta.amiloide que como es sabido, es parcialmente responsable de la formación de placas en el cerebro de los pacientes con alzhéimer.

La investigación se realizó con dos grupos de ratones: unos genéticamente modificados y otros no. Al grupo de ratones no modificados y a la mitad del grupo  modificado genéticamente  le fue suministrada una mezcla de nucleótidos aleatorios (moléculas orgánicas que forman cadenas de ADN), mientras que a la otra mitad del grupo modificado se le suministró OL-1. Resultó que el suministro de OL-1 mejoraba la memoria mientras que los ratones que habían recibido nucleótidos aleatorios no presentaban esta mejora. La memoria de los ratones que habían recibido el OL-1 era la misma que la de los ratones  sanos.

Además se comprobó que los ratones que habían recibido OL-1 a través del sistema nervioso central respondían mucho mejor al tratamiento que aquellos que lo habían recibido inyectado en el sistema circulatorio. 

Este estudio supone para la Dra. Farr  la confirmación de que la proteína beta-amilioide  juega un papel fundamental en la enfermedad de Alzheimer. Ahora queda un largo proceso hasta determinar su posible utilización en humanos.

Un fármaco antidepresivo como posible preventivo del alzhéimer

Beta-amiloide 

Según el trabajo publicado en la revista Science, el antidepresivo Citalopram, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina,  podría añadirse al gran número de farmacos terapéuticos para el alzhéimer. Para los autores de esta investigación de la Escuela Universitaria de Medicina de Washington en San Louis y la Universidad de Pensilvania (EE.UU.), este inhibidor de la recaptación de serotonina   podría ser efectivo en la prevencion de la acumulación de las placas de Beta-amiloide al reducir la producción del compuesto principal de estas placas acumuladas en el  cerebro. 

La investigación norteamericana basa sus hallazgos  en un estudio preliminar  de 2011 llevado a cabo con ratones jóvenes  alterados genéticamente para desarrollar alzhéimer, en la que comprobaron que una única dosis del antidepresivo  fue suficiente para reducir la producción de beta amiloide en un 25 %.

El nuevo trabajo, publicado ayer, se realizó  con ratones de más edad -en  una  etapa avanzada de la enfermedad- utilizándose la  técnica llamada ‘imagen de doble fotón’, para seguir el crecimiento de las placas en los ratones durante 28 días, observándose que el antidepresivo detuvo el crecimiento de las placas existentes y redujo la formación de nuevas placas en un 78%.

En el ensayo con voluntarios sanos, la desaceleración de la producción de la proteína Beta-amiloide, medida en el líquido cefalorraquídeo por punción lumbar, fue prácticamente inmediata, produciendose  pocas horas después de recibir dos dosis de Citalopram de 30 mg. cada una. 
Unas declaraciones del Dr. Lon Schneider, uno de los mayores expertos en alzhéimer a nivel mundial, en el diario Los Angeles Times, alertaban ayer sobre el riego de que la gente comience a a consumir Citalopram u otros antidepresivos con la expectativa de que van a prevenir la enfermedad, no teniendo en cuenta, además, que la dosis máxima utilizada en el presente estudio -el equivalente a 60 miligramos- es tres veces más alta que la dosis máxima recomendada para los mayores de 60 años.

Ahora, el equipo investigador está tratando de comprender los detalles moleculares que hacen que la serotonina incida en la producción de Beta -amiloide en modelos de ratón. y también se plantea estudiar un grupo de adultos mayores que serán tratados durante dos semanas con antidepresivos para comprobar si se produce una caída en los niveles de Beta- amiloide en el líquido cefalorraquídeo después de dos semanas, sabiéndose entonces si esta reducción beneficiosa de Beta- amiloide es sostenible en el tiempo.

Identificada una proteina clave en la comunicación entre neuronas

Un estudio publicado  en la revista  Human Molecular Genetics ha descubierto el papel esencial de la proteína WIP en la comunicación entre neuronas. La ausencia de esta proteina favorece la formación de contactos neuronales más grandes pero menos plásticos en respuesta a estimulos. 

Estos contactos neuronales, conocidos como espinas dendríticas, posibilitan la conexión entre neuronas emisoras y receptoras, en estructuras conocidas como sinapsis, que cambian en número, tamaño y sensibilidad en respuesta a estímulos (plasticidad). Esta plasticidad sináptica es la base celular del aprendizaje y la memoria, relacionándose las alteraciones en la sinapsis con diferentes disfunciones neurológicas presentes en enfermedades  como el  alzhéimer.

El trabajo realizado por investigadores españoles es fruto de la colaboración entre el  laboratorio de Neurobiologia Molecular del Centro Nacional de Biotecnologia pertenciente al CSIC dirigido por Inés Antón Gutierrez (CNB-CSIC; CIBERNED) y el laboratorio  del  Centro de Biología Molrecular Severo Ochoa (CBMSO) dirigido por Lola Ledesma, ambos situados en el Campus de Excelencia de la Universidad Autonoma de Madrid  UAM-CSIC  aborda la influencia en estos procesos de la proteína WIP, aportando nuevos datos sobre el mecanismo que regula la morfología y la actividad de las espinas dendríticas, al haber permitido identificar dicha proteína como el punto de conexión entre la composición lipídica de la membrana y el citoesqueleto en estas estructuras. Así, se llegó a la conclusión de que la ausencia de WIP reduce los niveles del lípido esfingomielina en la membrana plasmática, activando así un conjunto de proteínas que aumentan la cantidad de filamentos de actina del esqueleto celular y favoreciendo la formación de espinas dendríticas más grandes y estables.

En el marco del estudio se ha conseguido identificar en un modelo de ratón la contribución de dicha  proteína  al correcto funcionamiento sináptico, lo que en su aplicación a humanos podría explicar el origen de las alteraciones neurológicas descritas en pacientes con modificaciones en la región génica que codifica esta proteína. 

Al relacionar este descubrimiento con los datos de otros estudios que sugieren que la estabilidad de las espinas dendríticas se relaciona con un incremento en la memoria frente a estímulos concretos y con una disminución en la capacidad de aprendizaje, se consiguió identificar en un modelo de ratón la contribución de la proteína WIP al correcto funcionamiento sináptico, y en su aplicación a humanos podrían explicar el origen de las alteraciones neurológicas descritas en pacientes con modificaciones en la región génica que codifica esta proteína.

Imagen en ·3D de la molécula Esfingosina 

Según ha explicado  Ana Franco-Villanueva, coautora del estudio, “con la simple adición del lípido esfingomielina se ha  corregido el defecto sináptico en un modelo de cultivo neuronal de ratón deficiente en WIP, proporcionando la primera estrategia para el futuro tratamiento de los pacientes”.