Identificado un mecanismo clave en la perdida de memoría asociada al alzhéimer

Investigadores de la Clínica estadounidense de Cleveland han identificado una proteína en el cerebro que juega un papel crítico en la pérdida de memoria que se observa en pacientes de alzhéimer, según un estudio publicado en la revista Nature Neuroscience.

Se trata de la proteína neuroliguina-1 (NLGN1),de la que ya se conocía su implicación en la formación de la memoria a largo plazo, pero ésta es la primera vez que se ha relacionado con las disfunciones producidas por la proteína beta-amiloide, característica de la enfermedad de Alzheimer. La alteración de la neuroliguina-1 se había relacionado previamente con el autismo.

Los hallazgos del estudio establecen un nexo entre la inflamación, la eficacia en la comunicación entre neuronas y la memoria. Y, lo que es más importante, que el bloqueo epigenético de esta proteína es uno de los principales mecanismos asociados con las deficiencias de memoria inducidas por la proteína beta-amiloide.

En la enfermedad de Alzheimer, la proteína beta amiloide se acumula en el cerebro y provoca la movilización de las células inmunes propias del cerebro, lamicroglía. Estas células juegan un doble papel en esta patología neurodegerativa. Por un lado, contribuyen a eliminar la proteína beta amiloide, pero, por otro, producen un efecto adverso al producir inflamación, que a su vez induce modificaciones epigenéticas en el gen de la neuroliguina-1.

En modelos de ratón, los investigadores de la Clínica Cleveland han descubierto que durante este proceso neuroinflamatorio provocado por la proteína beta-amiloide, la modificación epigenética de la neuroliguina-1 perturba la red sináptica del cerebro responsable del desarrollo y mantenimiento de los recuerdos. La destrucción de esta red puede conducir al tipo de pérdida de la memoria que se ve en los pacientes de alzhéimer.

De modo que este descubrimiento podría proporcionar un nuevo enfoque para la prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tal y como explica Mohamed Attala Naguib, de la Clínica Cleveland, que dirigió el estudio.

Se describe por primera vez una lesión epigenética en enfermos de alzhéimer

Zona del cerebro donde se localiza la lesión epigenética 

Según una investigación de Manel Esteller, director del programa de Epigenética y Biología del Cáncer del IDIBELL, en colaboración con el Instituto de Neuropatología dirigido por Isidre Ferrer, se ha podido demostrar por primera vez la existencia de una lesión epigenética en el hipocampo de enfermos de alzhéimer.

El artículo, publicado en la revista Hippocampus, asegura haber encontrado un gen -el DUSP22- que se apaga a medida que avanza la enfermedad, y dado que este gen regula la proteína Tau, este descubrimiento  permitiría conocer el origen de la enfermedad. 

Para llegar a  esta conclusión, los investigadores trabajaron con 30.000 interruptores moleculares que encienden o apagan genes en la región del hipocampo en cerebros de enfermos de alzhéimer, con distintos estadios de la enfermedad,comparándose el resultado con  personas sanas de la misma edad. 

Según declaraciones de Esteller, el hallazgo es relevante no solo para conocer las causas de la enfermedad, sino también para probar en el futuro posibles tratamientos que actúen sobre estos interruptores moleculares epigenéticos. Por tanto, quizás parte de la acumulación de proteínas tau que se produce en el cerebro de los enfermos con alzhéimer sea consecuencia de la inactivación epigenética del DUSP22.

Cambios neurodegenerativos tipicos del alzhéimer no siempre presentan placas amiloides

Según una investigación publicada recientemente en la revista JAMA una proporción sustancial de los adultos mayores cognitivamente normales sufren cambios neurodegenerativos similares a los de los pacientes con alzhéimer, pero sin la presencia de placas de β-amiloide en el cerebro.

Los investigadores evaluaron a 72 adultos (48 mujeres y 24 varones) cognitivamente sanos, de una edad media de 74,9 ± 5,7 años y una media de 17,0 ± 1,9 años de educación, y analizaron tres biomarcadores de la neurodegeneración sensibles a la EA: el volumen del hipocampo, el metabolismo de la glucosa y el espesor de la sustancia gris.

Cada individuo fue sometido a una sesión de pruebas neuropsicológicas estandarizadas, una resonancia magnética (IRMf) y una tomografía por emisión de positrones(PET).

IRMf del cerebro 

PET cerebral 

Para cuantificar alteraciones neurodegenerativas, cada biomarcador fue ajustado a la edad.

En el 40% de los participantes (n = 29), uno de esos biomarcadores era anormal, y en el 11,1% era anormal en más de uno de esos biomarcadores. Todos están ubicados en las regiones que suele afectar la EA. Diecinueve participantes con al menos un biomarcador anormal (26% de la muestra) carecían de una acumulación de placas de β-amiloide en el cerebro, según se pudo comprobar mediante tomografía por emisión de positrones. Los participantes con más de un biomarcador anormal eran más propensos a tener mayor volumen de lesión en la sustancia blanca.

Los autores concluyen que el 25% de los mayores cognitivamente normales poseen patrones neurodegenerativos similares a los de la EA sin signos concurrentes de la carga de las placas de β-amiloide, lo que indica que la presencia de estas placas no es el único factor que favorece la neurodegeneración similar a la que produce el alzhéimer en la población mayor cognitivamente sana.

Posibles beneficios de la vitamina E para los enfermos de alzhéimer

Un reciente estudio publicado en la Revista JAMA sugiere que puede haber alguna esperanza de mejora en pacientes de alzhéimer, en su fase leve o moderada, tras la administración de vitamina E(alfa-tocoferol). 

La investigación analiza los datos de 561 participantes, seguidos durante un promedio de 2,3 años, divididos en cuatro grupos: (1) los que ingirieron la vitamina E sintética, (2) a los que tan solo se les administró memantina , (3) Los que tomaron la vitamina E y memantina, (4) Los que recibieron un placebo. El objetivo del estudio era determinar si tanto la combinación de la vitamina E con la memantina, como la administración de dicha vitamina de forma aislada podía tener efectos beneficiosos, haciendo más lenta la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores encontraron que los participantes del grupo 1 tenían un retraso en la progresión clínica de la enfermedad de 19% en un año, en comparación con los del grupo de placebo. Además, al medir la progresión de la enfermedad respecto a las actividades de la vida diaria, los consumidores de vitamina E acusaban un retroceso de la enfermedad de 3,15 unidades menos en la herramienta de prueba de los que recibieron placebo. No hubo diferencias significativas en los grupos que recibían memantina solo o memantina más alfa tocoferol. Los autores del estudio consideran que esta es la primera demostración de que la vitamina E es beneficiosa para los pacientes de alzhéimer en las fases leve a moderada de la enfermedad. Sin embargo, advierten que esto no demuestra que la vitamina E sea siempre efectiva y por lo tanto no cabe recomendarla universalmente.

Para Ron Petersen, Director del Centro de investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la Clínica Mayo,los beneficios de consumir diariamente vitamina E tiene un efecto sutil pero probablemente real aunque deben ser sopesados los posibles riesgos vistos en anteriores estudios.

Nuevo paso en la visualización del alzhéimer

El estudio señala donde se inicia el alzhéimer (amarillo) y como se propaga a otras zonas del cerebro (rojo).

Según una investigación de la Universidad de Colombia, publicada hoy en la edición digital de la revista Nature Neuroscience, gracias a imágenes de alta resolución de resonancia magnética funcional (fMRI, en sus siglas en inglés), se ha podido visualizar como el alzhéimer comienza en la región lateral de la corteza entorrinal (CEL). Esta zona juega un papel clave en la consolidación de la memoria a largo plazo. Los investigadores sospechan que el alzhéimer se propaga comprometiendo la función de las neuronas en la corteza entorrinal lateral, poniendo así en peligro la integridad de las neuronas en las áreas adyacentes.

Otro hallazgo importante del estudio es que la disfunción de la corteza entorrinal lateral tiene lugar cuando se producen cambios simultáneos en dos proteínas características de la enfermedad de Alzhéimer, tau y la proteína precursora amiloide (APP). ”La corteza entorrinal lteral es especialmente vulnerable a la enfermedad de Alzheimer, ya que aquí normalmente se acumula tau, lo que la hace más propensa a la acumulación de APP. Juntas, estas dos proteínas dañan las neuronas de de la corteza entorrinal lateral, preparando el escenario para la aparición de la enfermedad de Alzheimer”, señala Karen E. Duff, una de las principales componentes del equipo investigador.

Estos hallazgos podrían mejorar la detección temprana de la enfermedad, lo que permitiría a los medicamentos ser más efectivos. Algunos investigadores argumentan que no tiene sentido dar una medicación para preservar la memoria cuando el hipocampo ya se ha deteriorado y no puede cumplir su función, de modo que al detectar la afectación de la corteza entorrinal, permitiría actuar antes de que el hipocampo se deteriore irreversiblemente.

En el estudio, los investigadores utilizaron la resonancia magnética de alta resolución para localiza defectos metabólicos en el cerebro de 96 adultos que participaron en el Proyecto de Envejecimiento Washington Heights-Inwood Columbia (WHICAP). Todos los adultos estaban libres de demencia en el momento de la inscripción. “Esta investigación nos permitió seguir a un gran grupo de individuos sanos de edad avanzada, algunos de los cuales han desarrollado la enfermedad de Alzheimer. Nos ha dado una oportunidad única para obtener imágenes y caracterizar los pacientes con la enfermedad en sus primeras etapas, en la llamada fase preclínica”, explica Scout A Small, que lidera junto con Karen Duff el estudio.

De los 96 participantes, seguidos durante tres años y medio, 12 mostraron los primeros síntomas de alzhéimer, y en la imágenes de resonancia los investigadores observaron que tenían una actividad metabólica reducida en el CEL, en comparación con la de los 84 adultos que estaban libres de demencia. Y esa actividad reducida se asociaba a la pérdida de memoria.

Una segunda parte del estudio abordó el papel de tau y la APP, las dos proteínas características del alzhéimer, en la disfunción del CEL. Los estudios anteriores habían sugerido que la disfunción de la corteza entorrinal se asociaba con anomalías tanto de la proteína tau como de la precursora de la beta amiloide, pero no se sabía cómo interactúan entre sí para producir esta disfunción, en particular en las primeras etapas del alzhéimer preclínico, cuando aún no hay síntomas visibles.

Para resolver esta cuestión el equipo creó tres modelos de ratón, uno con niveles elevados de tau en la CEL; otro con niveles elevados de proteína precursora de amiloide, y otro con niveles elevados de ambas proteínas. Los investigadores encontraron que la disfunción en la corteza entorrinal lateral sólo se produjo en los ratones con niveles elevados tanto de tau como de APP.

La investigación tiene implicaciones tanto para el diagnostico como para el tratamiento. ”Ahora que hemos establecido claramente dónde empieza la enfermedad de Alzheimer y que esos cambios son observables mediante fMRI, podemos detectar la enfermedad en su fase preclínica temprana, cuando puede ser más tratable y antes de que se extienda a otras regiones del cerebro” destaca Small. De modo que este nuevo método de imagen podría ser utilizado para evaluar la eficacia de los fármacos para el alzhéimer durante las primeras etapas de la enfermedad.

El G8 ante el alzhéimer

El pasado miércoles, 11 de diciembre se celebró en Londres la  G8 Dementia Summi , en la que se ha mostrado la necesidad de sumar esfuerzos para abordar la importancia social y económica de la enfermedad de Alzheimer. La web oficial de la cumbre informó que ésta concluyó con la publicación de una declaración y de un comunicado donde figuran los acuerdos alcanzados por los países que integran el Grupo de los Ocho: Alemania, Canadá, Estados Unidos, Francia, Italia, Japón, Reino Unido y Rusia. 

Por su parte el  Estado británico, anfitrión de la cumbre, publicó las versiones digitales de la declaración  y del comunicado mencionados. El primer documento advierte que el cuidado médico, social e informal de los pacientes absorbe el 70% de los 604 mil millones de dólares anuales que cuesta el abordaje de las demencias en todo el mundo. Como el 60% de las personas con demencia vive en países con ingresos bajos o medios, los integrantes del G8 entienden que el desafío económico se intensificará con el aumento de la expectativa de vida de los países  en vías de desarrollo. 
La declaración insiste pues, en reforzar el trabajo en equipo no sólo entre los países que conforman el G8 sino con otros colectivos internacionales como las ONU, la OMS, la Comisión Europea, la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OCDE).

El segundo documento expone  la urgencia  de atraer nuevos inversores  y de estimular la colaboración entre los ámbitos empresarial y académico, y entre los sectores público y privado. Además, el comunicado anuncia  la intención de celebrar  un segundo encuentro, esta vez en los Estados Unidos y en febrero de 2015, en el que participarían otros expertos mundiales como la OMS y la OCDE.

Medios de todo el mundo se han echo eco de  esta cumbre. En España,  El diario El Mundo, la CBS, en los Estados Unidos  la agencia Reuters ,la Deutsche Welle , Le Nouvel Observateur en Francia,  la agencia italiana ANSA y el diario argentino  Clarín coinciden en señalar  el principal objetivo de la cumbre, que es adelantarse en el tiempo y no llegar al desastre anunciado para 2050 por la Alzheimer Disease International (ADI), que prevé que para 2050 se triplique el número de personas con demencia en todo el mundo, pasando de 35,6 a 115,4 millones de afectados.

El alzhéimer, próxima enfermedad a estudiar desde la Epigenética

Para Manuel Esteller, director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de (IDIBELL),todas las patologías tienen un componente epigenético; es decir, existen factores no genéticos que intervienen en ellas y partiendo de esta premisa, Esteller considera al alzhéimer como la próxima enfermedad objetivo de estudio desde la epigenética.

En su conferencia, dentro del IX Ciclo de Seminarios de Biomedicina organizado por el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz, Estellez ha abordado la epigenética, un término acuñado a mitad del siglo XX y que, por el momento, es uno de los campos más esenciales del estudio y la investigación médica. Su ponencia, titulada Epigenética en la salud y en la enfermedad, el reciente ganador del Premio Rey Jaime I de Investigación Biomédica señaló que el mayor esfuerzo relacionado con esta materia se está desarrollando en la investigación contra el cáncer, habiéndose logrado un 60 % de curación en esta enfermedad, pero en el alzhéimer es del 0 %. Por lo que, según sus propias palabras "hay que investigar este camino, porque igual que se han encontrado fármacos oncológicos, podríamos conseguir lo mismo con esta enfermedad neurológica”.Como método para lograrlo, el doctor Esteller señalo el ejemplo de la realización de genomas completos y también planteo la posibilidad de hacerse lo mismo con el epigenoma de los tejidos afectados para obtener una idea de las alteraciones que se están causando.