Posible herramienta para combatir el alzhéimer activando neuronas con luz

Dr. Álvaro Inglés Prieto 

El bioquímico español Álvaro Inglés Prieto recogió el pasado 19 de mayo en Israel una de las becas de la Fundación Dan David, dotada con 15.000 dólares, que se conceden a proyectos innovadores de alto riesgo. El investigador, que trabaja en el Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria ideando nuevas armas contra el alzhéimer y el párkinson, ha diseñado unas proteínas artificiales denominadas quimeras con el objetivo de  inyectarlas en el cerebro, iluminarlas con luz y así activar la regeneración de las neuronas que espera experimentar en ratones.

El premio Dan David está dotado con un millón de dólares y cada año cambia su objetivo de estudio. 2014 es el de la lucha contra la pérdida de memoria. La Fundación ofrece veinte becas de 15.000 dólares para gente que tenga un proyecto muy innovador de alto riesgo y con grandes expectativas de ganancias.

Según declaraciones del bioquímico a la periodista Veronica Fuentes de la Agencia SINC, estas nuevas proteínas biosintéticas, que no existen en la naturaleza, están constituidas por un receptor fusionado con una proteína sensible a la luz, para poder activar el receptor iluminando las células. Estos receptores son muy importantes porque se unen con los factores de crecimiento, que, como su propio nombre indica, provocan la supervivencia o el crecimiento de las células. También pueden regenerar células que estén muriendo o que tengan algún defecto. Si se suministra este factor de crecimiento, pueden volver a hacer su función normalmente.

Considera el investigador que estos factores no se pueden administrar directamente porque producen efectos secundarios indeseados, por ello, en vez de inyectar el factor de crecimiento, se podría activar su receptor con luz. De esta manera se tendría  un sistema muy seguro, porque aunque se envié  la proteína a todo el organismo, solo se activaría  donde se ilumine con luz. Así, se activaría  la misma ruta de señalización que la proteína nativa, pero únicamente en las regiones del cerebro que se desea. 

Por ello-asegura Inglés-se tiene pensado aplicarla en un futuro  a enfermedades como el párkinson o el alzhéimer porque en ellas se degeneran neuronas en zonas muy especificas del cerebro, de modo que si  se consigue  activar una ruta de señalización celular que promueva el crecimiento y la proliferación, en teoría se podría combatir la pérdida de memoria y también promover el aprendizaje espacial. El primer paso es realizar pruebas en cultivos neuronales y luego inyectar esta proteína en ratones, pero todavia es pronto para saber cunado podría ser aplicada en primates, paso previo a su utilizacion en humanos. De momento el equipo investigador al que pertenece Ingles ha desarrollado la herramienta y va a publicar proximamente su trabajo.

Una molécula experimental revierte el alzhéimer en ratones

Investigadores de la Universidad estadounidense de Saint Louis liderados  por la doctora en geriatría Susan Farr han creado una molécula que restaura la memoria y  la capacidad de aprendizaje de los ratones con alzhéimer.El estudio publicado en la revista Journal of Alzheimer's Disease describe el compuesto de esta molécula, llamado oligonucleótido antisentido (OL-1), que revierte los síntomas del alzhéimer en modelos de ratón modificados genéticamente para padecer la enfermedad. Este antisentido específico disminuyó significativamente la sobreexpresión de la proteína beta.amiloide que como es sabido, es parcialmente responsable de la formación de placas en el cerebro de los pacientes con alzhéimer.

La investigación se realizó con dos grupos de ratones: unos genéticamente modificados y otros no. Al grupo de ratones no modificados y a la mitad del grupo  modificado genéticamente  le fue suministrada una mezcla de nucleótidos aleatorios (moléculas orgánicas que forman cadenas de ADN), mientras que a la otra mitad del grupo modificado se le suministró OL-1. Resultó que el suministro de OL-1 mejoraba la memoria mientras que los ratones que habían recibido nucleótidos aleatorios no presentaban esta mejora. La memoria de los ratones que habían recibido el OL-1 era la misma que la de los ratones  sanos.

Además se comprobó que los ratones que habían recibido OL-1 a través del sistema nervioso central respondían mucho mejor al tratamiento que aquellos que lo habían recibido inyectado en el sistema circulatorio. 

Este estudio supone para la Dra. Farr  la confirmación de que la proteína beta-amilioide  juega un papel fundamental en la enfermedad de Alzheimer. Ahora queda un largo proceso hasta determinar su posible utilización en humanos.

Un fármaco antidepresivo como posible preventivo del alzhéimer

Beta-amiloide 

Según el trabajo publicado en la revista Science, el antidepresivo Citalopram, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina,  podría añadirse al gran número de farmacos terapéuticos para el alzhéimer. Para los autores de esta investigación de la Escuela Universitaria de Medicina de Washington en San Louis y la Universidad de Pensilvania (EE.UU.), este inhibidor de la recaptación de serotonina   podría ser efectivo en la prevencion de la acumulación de las placas de Beta-amiloide al reducir la producción del compuesto principal de estas placas acumuladas en el  cerebro. 

La investigación norteamericana basa sus hallazgos  en un estudio preliminar  de 2011 llevado a cabo con ratones jóvenes  alterados genéticamente para desarrollar alzhéimer, en la que comprobaron que una única dosis del antidepresivo  fue suficiente para reducir la producción de beta amiloide en un 25 %.

El nuevo trabajo, publicado ayer, se realizó  con ratones de más edad -en  una  etapa avanzada de la enfermedad- utilizándose la  técnica llamada ‘imagen de doble fotón’, para seguir el crecimiento de las placas en los ratones durante 28 días, observándose que el antidepresivo detuvo el crecimiento de las placas existentes y redujo la formación de nuevas placas en un 78%.

En el ensayo con voluntarios sanos, la desaceleración de la producción de la proteína Beta-amiloide, medida en el líquido cefalorraquídeo por punción lumbar, fue prácticamente inmediata, produciendose  pocas horas después de recibir dos dosis de Citalopram de 30 mg. cada una. 
Unas declaraciones del Dr. Lon Schneider, uno de los mayores expertos en alzhéimer a nivel mundial, en el diario Los Angeles Times, alertaban ayer sobre el riego de que la gente comience a a consumir Citalopram u otros antidepresivos con la expectativa de que van a prevenir la enfermedad, no teniendo en cuenta, además, que la dosis máxima utilizada en el presente estudio -el equivalente a 60 miligramos- es tres veces más alta que la dosis máxima recomendada para los mayores de 60 años.

Ahora, el equipo investigador está tratando de comprender los detalles moleculares que hacen que la serotonina incida en la producción de Beta -amiloide en modelos de ratón. y también se plantea estudiar un grupo de adultos mayores que serán tratados durante dos semanas con antidepresivos para comprobar si se produce una caída en los niveles de Beta- amiloide en el líquido cefalorraquídeo después de dos semanas, sabiéndose entonces si esta reducción beneficiosa de Beta- amiloide es sostenible en el tiempo.

Identificada una proteina clave en la comunicación entre neuronas

Un estudio publicado  en la revista  Human Molecular Genetics ha descubierto el papel esencial de la proteína WIP en la comunicación entre neuronas. La ausencia de esta proteina favorece la formación de contactos neuronales más grandes pero menos plásticos en respuesta a estimulos. 

Estos contactos neuronales, conocidos como espinas dendríticas, posibilitan la conexión entre neuronas emisoras y receptoras, en estructuras conocidas como sinapsis, que cambian en número, tamaño y sensibilidad en respuesta a estímulos (plasticidad). Esta plasticidad sináptica es la base celular del aprendizaje y la memoria, relacionándose las alteraciones en la sinapsis con diferentes disfunciones neurológicas presentes en enfermedades  como el  alzhéimer.

El trabajo realizado por investigadores españoles es fruto de la colaboración entre el  laboratorio de Neurobiologia Molecular del Centro Nacional de Biotecnologia pertenciente al CSIC dirigido por Inés Antón Gutierrez (CNB-CSIC; CIBERNED) y el laboratorio  del  Centro de Biología Molrecular Severo Ochoa (CBMSO) dirigido por Lola Ledesma, ambos situados en el Campus de Excelencia de la Universidad Autonoma de Madrid  UAM-CSIC  aborda la influencia en estos procesos de la proteína WIP, aportando nuevos datos sobre el mecanismo que regula la morfología y la actividad de las espinas dendríticas, al haber permitido identificar dicha proteína como el punto de conexión entre la composición lipídica de la membrana y el citoesqueleto en estas estructuras. Así, se llegó a la conclusión de que la ausencia de WIP reduce los niveles del lípido esfingomielina en la membrana plasmática, activando así un conjunto de proteínas que aumentan la cantidad de filamentos de actina del esqueleto celular y favoreciendo la formación de espinas dendríticas más grandes y estables.

En el marco del estudio se ha conseguido identificar en un modelo de ratón la contribución de dicha  proteína  al correcto funcionamiento sináptico, lo que en su aplicación a humanos podría explicar el origen de las alteraciones neurológicas descritas en pacientes con modificaciones en la región génica que codifica esta proteína. 

Al relacionar este descubrimiento con los datos de otros estudios que sugieren que la estabilidad de las espinas dendríticas se relaciona con un incremento en la memoria frente a estímulos concretos y con una disminución en la capacidad de aprendizaje, se consiguió identificar en un modelo de ratón la contribución de la proteína WIP al correcto funcionamiento sináptico, y en su aplicación a humanos podrían explicar el origen de las alteraciones neurológicas descritas en pacientes con modificaciones en la región génica que codifica esta proteína.

Imagen en ·3D de la molécula Esfingosina 

Según ha explicado  Ana Franco-Villanueva, coautora del estudio, “con la simple adición del lípido esfingomielina se ha  corregido el defecto sináptico en un modelo de cultivo neuronal de ratón deficiente en WIP, proporcionando la primera estrategia para el futuro tratamiento de los pacientes”.